Poté, co se v rozhlase seznámil s populárním americkým zpěvákem Bingem Crosbym, začal toužit po pěvecké kariéře. Zpíval v malých klubech a na rozhlasových stanicích v New Jersey. V roce 1939 začal vystupovat s orchestrem Harryho Jamese, o rok později přešel k orchestru Tommyho Dorseye, díky kterému se proslavil. Ačkoli v té době populární hudbu poslouchali převážně dospělí lidí, Frank Sinatra dokázal popovou scénu přiblížit i dospívajícím dívkám. V roce 1942 byl obsazen v jedné ze svých prvních filmových rolí – zahrál si v muzikálu Ship Ahoy. Následně jako sólový zpěvák uzavřel smlouvu s vydavatelskou společností Columbia Records Jeho pěvecká kariéra ale začala na přelomu 40. a 50. let poněkud upadat.
Svůj úspěšný comeback zahájil rolí vojína Angela Maggia ve válečném dramatu Odtud až na věčnost, které vyšlo v roce 1953. Za tuto roli získal sošku Oscara v kategorii Nejlepší mužský herecký výkon ve vedlejší roli. Poté se na vzestup dostala i jeho pěvecká kariéra. Na začáku 60. let už byl natolik úspěšný, že založil vlastní vydavatelství Reprise Records.
V průběhu 50. a 60. let vystupoval v show v Las Vegas. Přátelil se s mnoha tamními umělci, například s italsko-americkým zpěvákem a hercem Deanem Martinem, s bavičem, tanečníkem a zpěvákem Sammy Davisem, Jr., s hercem Peterem Lawfordem nebo s komikem Joeym Bishopem. Společně vytvořili takzvaný Rat Pack (v češtině Krysí smečka) – volné seskupení slavných lidí ze showbyznysu.
Sinatra sehrál významnou roli v desegregaci nevadských hotelů a kasín, k níž došlo v 60. letech. Proces desegregace podpořil a urychlil tak, že přiměl členy Rat Packu, aby nepodporovali podniky, které odmítaly obsloužit Afroameričany – mezi nimi například Sammyho Davise, Jr.
Osobní život
V únoru 1939 se oženil se svou dětskou láskou Nancy Barbato, s níž měl tři děti. Sinatra své manželce nikdy nebyl věrný, avšak milující žena mu jeho zálety tolerovala. Míra její trpělivosti přetekla v roce 1950, kdy se provalila jeho milostná aféra s herečkou Avou Gardner. Tehdy se manželé Sinatrovi rozvedli. Pouhých deset dní po naplnění rozvodu se Frank Sinatra s Avou Gardner oženil. Ani s ní však nevydržel. V roce 1953 se od ní odstěhoval a v roce 1957 se s ní pak rozvedl. Po nějakou dobu pak udržoval známost s americkou filmovou a divadelní herečkou Lauren Bacall. V prosinci 1963 si prošel peklem, když byl unesen jeho syn Frank Sinatra Junior. Poté, co otec únoscům zaplatil výkupné ve výši 240 tisíc dolarů, byl syn propuštěn. Původně únoscům dokonce chtěl zaplatit částku ve výši 1 milion dolarů, avšak únosci tuto nabídku odmítli. Nakonec byli únosci dopadeni a odsouzeni k trestu odnětí svobody. V roce 1966 se Sinatra oženil s o třicet let mladší herečkou Miou Farrow. Manželství vydrželo pouhé dva roky. V roce 1976 se oženil počtvrté a naposledy. Jeho chotí se stala Barbara Blakeley Marx, s níž vydržel až do své smrti, k níž došlo 14. května 1988 v Los Angeles. Tvrdí se, že vztah Barbary Marx se Sinatrovými dětmi nebyl příliš dobrý. Po Sinatrově úmrtí se Nancy Barbato dokonce nechala slyšet, že Barbara Marx děti o blížící se Sinatrově smrti ani neinformovala a nemohly se tak s ním na jeho smrtelném loži rozloučit.
Sinatra byl mnohokrát obviněn ze styků s členy mafie. Zároveň se svou pěveckou kariérou se údajně podílel i na organizovaném zločinu. Ačkoli Sinatrův spis u agentury FBI čítal více než 2 400 stran, nikdy nebyl z žádného zločinu oficiálně obviněn. Sinatra byl blízkým přítelem rodiny Kennedyů, především bývalého amerického prezidenta Johna F. Kennedyho. O mnoho let později Sinatrova nejmladší dcera Tina prohlásila, že její otec v roce 1960 společně s mafiánem Samem Giancanou pomohl Kennedymu zvítězit v primárních volbách. Získal pro něj totiž hlasy odborů, bez nichž by se americkým prezidentem stát nemohl. Sinatra také Johna Kennedyho seznámil s jeho údajnou milenkou Judith Campbell, jež udržovala úzké styky s mafií. Americký prezident s ní ovšem přerušil kontakt poté, co ho jeho bratr Robert F. Kennedy upozornil, že Sinatrova pověst u tajné policie má velké škraloupy.
V průběhu své pěvecké kariéry získal Sinatra celkem deset cen Grammy – uznání získal například za album Come Dance With Me z roku 1959 nebo za desku September of My Years z roku 1965. V roce 1980 byl uveden do Big bandové a jazzové síně slávy.
Na začátku 21. století rozhlasový moderátor a milovník popové hudby Jonathan Schwartz v americkém týdeníku The New York Observer napsal: „Věřím, že Frank Sinatra byl nejlepším hudebním interpretem, kterého tato země kdy zplodila.“ Frank Sinatra se tak hrdě řadí k nejpopulárnějším hudebním interpretům v historii moderní hudby.
