Santana se proslavil v druhé polovině 60. let, kdy hrál společně s kapelou Santana Blues Band. Skupina prorazila především díky svému originálnímu hudebnímu stylu, v němž kombinovala prvky salsy, rocku, blues a jazzu. Nápadné byly zejména Santanovy čisté kytarové kompozice, které silně kontrastovaly s doprovodem latinskoamerických instrumentů, jakými jsou například timbales a conga. Santana u tohoto netradičního hudebního stylu zůstal po celou svou muzikální kariéru – a stal se tak prvním přestavitelem a zakladatelem latinského rocku.